Durante décadas, una enorme parte de nuestro genoma cargó con una etiqueta poco favorecedora: 'ADN basura'. La razón era aparentemente sencilla. Solo una pequeña proporción del ADN contiene las instrucciones para fabricar proteínas y se asumió durante mucho tiempo que buena parte del resto tenía poca o ninguna utilidad. La investigación lleva años desmontando esa visión y ahora científicos del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria (IBBTEC) aportan una nueva pieza al puzle: determinadas secuencias repetitivas pueden participar en la regulación de la actividad de los genes.

Para entender el hallazgo hay que imaginar el genoma no solo como un libro de instrucciones, sino también como un complejo sistema de interruptores. Aproximadamente un 2 % contiene las instrucciones para producir proteínas, las moléculas que realizan gran parte de las funciones esenciales de nuestras células. Pero fuera de esas regiones existen numerosas secuencias reguladoras que ayudan a decidir qué genes se encienden, cuándo lo hacen y en qué células.

Entre ellas se encuentran los llamados enhancers o potenciadores, pero también una enorme cantidad de secuencias repetitivas. Dentro de este último grupo aparecen unos curiosos fragmentos de ADN conocidos como elementos transponibles o “genes saltarines”. Su nombre procede de su capacidad para generar copias de sí mismos que pueden terminar insertándose en diferentes lugares del genoma. Lejos de ser simplemente restos inútiles, algunos de estos elementos han sido aprovechados durante la evolución para desempeñar nuevas funciones.

Manteniendo activo un grupo de elementos

El equipo del IBBTEC, centro mixto de la Universidad de Cantabria y el CSIC, se concentró en una de las familias más abundantes de estos elementos, denominada LINE-1. Los investigadores analizaron en modelos in vitro de células madre embrionarias de ratón cómo interactúan estas secuencias con KMT2B, una proteína implicada en la regulación de la actividad del genoma. El trabajo ha sido publicado en la revista científica Nature Communications.

Los científicos observaron que KMT2B contribuye a mantener activo un determinado grupo de elementos LINE-1 evolutivamente jóvenes. Lo consigue evitando que acumulen ciertas marcas moleculares relacionadas con el silenciamiento génico, el mecanismo mediante el cual una célula puede mantener determinadas regiones de su ADN apagadas o inactivas.

Y aquí aparece la parte más sorprendente. Cuando estos LINE-1 permanecen activos, pueden comportarse de una manera similar a los potenciadores, favoreciendo la expresión de genes situados en sus proximidades. Este efecto resulta especialmente relevante durante la diferenciación celular, el proceso mediante el cual una célula inicialmente indiferenciada adquiere una identidad y acaba convirtiéndose en un tipo celular especializado.

Una conexión inesperada

El descubrimiento revela, según los investigadores, una conexión inesperada entre los elementos transponibles y la maquinaria encargada de controlar la expresión de los genes. También ayuda a explicar cómo fragmentos de ADN cuyo origen está relacionado con antiguos elementos capaces de propagarse por el genoma han podido ser “reciclados” por la evolución y adquirir funciones útiles para el organismo.

El trabajo no significa, sin embargo, que todo el denominado “ADN basura” tenga una función conocida ni que todas las secuencias repetitivas sean esenciales. Además, estos experimentos se han realizado en células madre embrionarias de ratón cultivadas in vitro. Pero los resultados añaden otra razón para desterrar una expresión cada vez más engañosa: aquello que durante años parecía simplemente material sobrante del genoma puede esconder mecanismos importantes para entender cómo una célula decide qué genes debe encender y cuáles mantener apagados.

Las semanas posteriores a un intento de suicidio constituyen un periodo especialmente delicado para prevenir que vuelva a producirse. Una de cada cinco personas atendidas en un hospital por un intento de suicidio realiza un nuevo intento durante los doce meses siguientes, según los resultados del proyecto multicéntrico Survive. El riesgo es particularmente elevado durante los tres primeros meses.

La investigación, publicada en The Lancet Regional Health – Europe, ha analizado a 1.730 pacientes atendidos en ocho hospitales públicos de Cataluña, la Comunidad de Madrid, Andalucía, Asturias y el País Vasco. En el proyecto participan, entre otras instituciones, el Hospital del Mar Research Institute (HMRIB), la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y el Ciber de Salud Mental (Cibersam).

Los investigadores realizaron pruebas clínicas a los participantes en un plazo máximo de 15 días después del intento de suicidio. Además de evaluar su situación clínica y las circunstancias relacionadas con el episodio, realizaron un seguimiento de los ingresos hospitalarios durante los doce meses posteriores. Los resultados sitúan precisamente en los primeros tres meses el periodo de mayor riesgo de un nuevo intento.

Factores asociados al reintento

El trabajo identifica diversos factores asociados a una mayor probabilidad de reintento. Entre ellos se encuentran una elevada carga de tratamiento psicotrópico —con cuatro o cinco medicamentos prescritos—, los antecedentes de autolesiones no suicidas y una mayor frecuencia de ideación suicida. Estos indicadores pueden contribuir a identificar a las personas que requieren una vigilancia especialmente estrecha tras abandonar el hospital.

También aparecen asociados a un mayor riesgo haber sufrido un abandono emocional de moderado a grave durante la infancia y acumular un número elevado de intentos de suicidio anteriores. Los resultados ponen así el foco no solo en la situación del paciente en el momento del ingreso, sino también en su historia clínica y vital.

El investigador principal del estudio y psiquiatra del Hospital del Mar, Víctor Pérez, considera que los datos respaldan la necesidad de reforzar el seguimiento después del alta. Pérez reclama “fortalecer la atención en salud mental tras el alta hospitalaria por intento de suicidio y mantenerla durante como mínimo el primer año”.

Entre las 1.730 personas incluidas en la investigación, el 73 % eran mujeres y la edad media se situó en 36,5 años. El proyecto Survive continúa ahora siguiendo a este grupo de pacientes y trabaja en la incorporación de herramientas de inteligencia artificial y marcadores genéticos con el objetivo de mejorar la capacidad para anticipar el riesgo y estudiar la recurrencia a cinco años.

Los resultados apuntan, en definitiva, a una ventana especialmente importante para la prevención: los primeros meses después de un intento de suicidio y, de forma más amplia, todo el primer año. Identificar qué pacientes presentan un riesgo mayor y mantener una atención continuada tras el alta hospitalaria puede ser una pieza clave de las estrategias de prevención.

Una mujer de 64 años acudió al médico por un problema que, en principio, parecía tener poco que ver con el color de su orina. Sufría dolor lumbar, caminaba con dificultad y había desarrollado progresivamente una postura encorvada. Sin embargo, durante la exploración apareció una pista mucho menos habitual: los médicos observaron una pigmentación oscura en la esclerótica, la parte normalmente blanca de los ojos. El caso, publicado el 14 de octubre en The New England Journal of Medicine, acabaría conduciendo al diagnóstico de una rara enfermedad metabólica hereditaria: la alcaptonuria.

La prueba que proporcionó una de las pistas más espectaculares fue extraordinariamente sencilla. Los médicos dejaron una muestra de orina de la paciente a temperatura ambiente durante toda la noche. Al día siguiente, la orina se había vuelto negra. La mujer recordó además que había observado este fenómeno desde su infancia. Los análisis mostraron concentraciones elevadas de ácido homogentísico en la orina, lo que confirmó el diagnóstico de alcaptonuria.

¿Por qué puede producirse un cambio de color tan llamativo? La alcaptonuria es un trastorno hereditario que altera el metabolismo de dos aminoácidos, la fenilalanina y la tirosina. Las personas afectadas presentan una deficiencia de la enzima homogentisato 1,2-dioxigenasa, necesaria para degradar el ácido homogentísico. Como consecuencia, esta sustancia se acumula en el organismo y se elimina en grandes cantidades a través de la orina. Al entrar en contacto con el aire y oxidarse, puede generar compuestos y pigmentos que hacen que la orina se oscurezca progresivamente.

Cambios en la pigmentación de los ojos

Ese mismo proceso ayuda a explicar la otra gran pista encontrada en la paciente: la pigmentación de sus ojos. Con los años, los productos derivados del ácido homogentísico pueden depositarse en los tejidos conectivos y provocar una coloración azulada, marrón o negruzca conocida como ocronosis. El pigmento puede hacerse visible en lugares como la esclerótica de los ojos y el cartílago de las orejas. Estos cambios suelen hacerse más evidentes en la edad adulta.

Pero la enfermedad no es únicamente una curiosidad relacionada con el color. La acumulación mantenida de estas sustancias puede deteriorar cartílagos y otros tejidos y provocar una artropatía importante. La columna vertebral y grandes articulaciones como las caderas, las rodillas o los hombros pueden resultar afectadas. Esto explica que algunas personas lleguen finalmente al diagnóstico después de consultar por dolor de espalda, rigidez o problemas articulares que inicialmente podrían confundirse con trastornos degenerativos mucho más frecuentes.

Precisamente eso hace especialmente llamativo el caso publicado por los médicos Prasanta Padhan y Pratima Singh, del Kalinga Institute of Medical Sciences de la India. La paciente presentaba desde hacía cuatro años un empeoramiento del dolor lumbar y dificultades para caminar, además de cifosis y una alteración característica de la marcha. La combinación de los problemas musculoesqueléticos, la pigmentación ocular y el oscurecimiento de la orina terminó componiendo el puzle diagnóstico.

Aunque la orina oscura constituye uno de sus signos más característicos, no siempre resulta tan evidente. La oxidación puede tardar varias horas y algunas personas afectadas nunca reparan en el cambio de color. De hecho, hay pacientes en los que la enfermedad no se identifica hasta que consultan por dolor articular crónico o, en situaciones especialmente llamativas, cuando los cirujanos descubren cartílago ennegrecido durante una intervención ortopédica. El diagnóstico bioquímico puede establecerse demostrando una cantidad elevada de ácido homogentísico en la orina.